A história de Dororo se passa na era Sengoku, uma época marcada por guerras constantes, e começa quando 48 demônios, conhecidos como majins, pressentem que um poderoso humano está para nascer. Para impedir que esse homem cresça e se torne capaz de destruir todos os demônios, os majins fazem um trato com o pai da criança, o samurai Kagemitsu Daigo (Kiichi Nakai). Ele se tornaria indestrutível e conseguiria atingir o posto de lorde protetor de todo o Japão. Mas, em troca, o samurai deveria dar a cada um dos majins um pedaço do corpo de seu filho que estava para nascer. Daigo aceita a proposta e, quando a criança vem ao mundo com o corpo incompleto, é jogada em um rio para morrer.
Mas o bebê é resgatado por um médico, que desenvolve próteses que fazem com que o garoto chamado Hyakkimaru (Satoshi Tsumabuki) possa se locomover como uma pessoa normal. Quando se torna adulto, o menino resolve ir atrás dos demônios e recuperar todas as partes de seu corpo. À sua jornada se junta Dororo (Kou Shibasaki), uma ladra fantasiada de homem, que se torna sua amiga e resolve ajudá-lo a derrotar os majins.
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